Atrofia e sarcopenia - seconda parte
NonSoloFitness: divulgazione, formazione, consulenza
Corsi di formazione Corsi di formazione per Personal Trainer, Istruttori Fitness
06 40403925

Atrofia e sarcopenia - seconda parte

Autofagia e lisosoma, vie di trasmissione del segnale, la sarcopenia.

Autore:
Ultimo aggiornamento:

Atrofia e sarcopenia - seconda parte

Il sistema autofagia-lisosoma

Ha un ruolo fondamentale nel turnover delle componenti cellulari sia in condizioni normali che in risposta a vari stimoli, come stress cellulare, deprivazione di nutrienti, aminoacid starvation e citochine (Mizushima et al., 2008). L'autofagia è un fenomeno fisiologico che si verifica nel digiuno prolungato, consistente nel consumo da parte dell'organismo di materiale energetico e plastico (comprese le proteine) presente nei propri tessuti. (N.B. La trattazione dettagliata di questo sistema è riportato nel capitolo 2 nella sezione dedicata all'AUTOFAGIA)

Le vie di trasmissione del segnale che regolano l'atrofia muscolare

L'ampiezza delle miofibre e la performance contrattile del muscolo è regolata da una intricata rete di vie di trasmissione del segnale. Queste diverse vie interferiscono, dialogano tra loro e si modulano reciprocamente a differenti livelli, coordinando simultaneamente la sintesi e la degradazione delle proteine, come nella Figura 9.

Nell'atrofia muscolare, le vie principali coinvolte sono 4: IGF1- Akt-Fox0, miostatina, NF?B e glucocorticoidi.

Via IGF1-Akt-Fox0: Il fattore di crescita insulino simile IGF1 è un fattore di crescita circolante, prodotto localmente da molti tessuti, incluso il muscolo scheletrico (revisionato in Schiaffino and Mammucari, 2011). Akt controlla sia la sintesi proteica, via mTOR, sia la degradazione proteica, attraverso fattori di trascrizione Fox0. La up-regolazione di atrogin-1 e MuRF1 e di alcuni geni correlati all'autofagia è normalmente bloccata da Akt attraverso la regolazione negativa dei fattori di trascrizione Fox0. La famiglia Fox0 nel muscolo è composta da tre isomeri: Fox01, Fox03 e Fox04, in grado di promuovere la perdita muscolare (Kamei et al.,2004; Southgate et al., 2007).

Citochine infiammatorie e segnali NFkB :I fattori di trascrizione NkB, che hanno un ruolo maggiore come mediatori dell'immunità e dell'infiammazione, sono anche espressi nel muscolo scheletrico, dove mediano l'effetto delle citochine infiammatorie, in particolare del Tumor Necrosi Factor a (TNFa), sul deperimento muscolare e sulla cachessia (Peterson et al., 2011).

Miostatina e crosstalk con Akt: La miostatina, membro della famiglia TGFß, è espressa e secreta principalmente dal muscolo scheletrico e funziona come un regolatore negativo della crescita muscolare. Mutazioni del gene miostatina conducono ad un fenotipo ipertrofico nei topi, pecore e bestiame; e una mutazione con perdita di funzione nel gene miostatina umana determina una perdita della massa muscolare (Clop et al., 2006; McPherron and Lee, 1997; Schuelke et al., 2004). Nelle colture di cellule muscolari, la miostatina up-regola importanti ubiquitin-ligasi correlate all'atrofia, e questa regolazione è Fox0 dipendente. Infatti, il trattamento con miostatina blocca la via IGF1-PI3K-Akt e attiva Fox0 a cui consegue un'aumentata espressione di atrogn-1 (McFarlane et al.,2006).

La Sarcopenia

"Sarcopenia" è un termine proposto da Rosemberg nel 1989 riferendosi specificamente alla perdita della massa muscolare correlata con l'età (Rosemberg I, 1989). Questa definizione nel tempo è stata rivisitata in considerazione del fatto che con l'invecchiamento si verifica anche una perdita della forza e della potenza muscolare. Essendo la relazione tra massa e forza muscolare non lineare (Goodpaster BH, et al., 2005; Janssen I, et al., 2004) e considerando che sono numerosi i fattori che con l'invecchiamento possono determinare una perdita della forza muscolare (Janssen I, 2010; Narici MV, et al., 2010) si è ritenuto che definire la sarcopenia solo in termini di perdita della massa muscolare fosse troppo limitato e potesse essere di scarso valore clinico.

Il gruppo di lavoro Europeo sulla sarcopenia nei pazienti anziani (European Working Group on Sarcopenia in Older People) ha definito la sarcopenia come una perdita sia della massa che della funzione muscolare (Cruz-Jentoft AJ et al., 2010). Più recentemente, la Società di Sarcopenia e Cachessia ha suggerito la definizione di sarcopenia con limitata mobilità (Morley JE, et al., 2011). E' stato inoltre dimostrato che la sarcopenia è un fattore altamente predittivo di disabilità (Janssen I eta al, 2002; Janssen I et al., 2006 ) e che tale rischio è molto più alto nelle persone anziane obese con sarcopenia (Baumgartner RN, et al., 2004).

La sarcopenia è una condizione molto comune nelle persone anziane di entrambi i generi. Dati epidemiologici riportano una prevalenza che varia dal 5 al 13% nei soggetti con età compresa tra 60-70 anni e dal 11al 50% di quelli con età superiore ad 80 anni. E' stato stimato che negli USA 3,6 milioni di persone hanno la sarcopenia (Morley JE, 2012).

Le cause della sarcopenia sono numerose, come mostrato nella figura 10, molte riconducibili anche ai cambiamenti fisiologici e funzionali che si verificano con l'invecchiamento.

sarcopenia
Figura 10. I meccanismi della sarcopenia (da Cruz-Jentoft A.J. et al., Age and Ageing 2010; 39: 412–423)

Infatti, l'eziologia della sarcopenia è complessa perché coinvolge meccanismi neuronali, ormonali, immunologici, nutrizionali e di attività fisica. L'inattività fisica è considerata la causa più emergente (Monley JE, 2012). L'esercizio (contrazione del muscolo) causa il rilascio di fattori di crescita muscolari (insulin growth factor-IGF-Ea e mechanogrowth factors) che attivano le cellule satellite e la sintesi proteica. Questo determina la rigenerazione del muscolo. Tutti questi processi sono meno attivi con l'invecchiamento, come mostrato in figura 11.

cause della sarcopenia
Figura 11. Le cause della sarcopenia. (da Morley JE, Family Practice 2012; 29:i44–i48) Legenda: CNTF(ciliary neurotropic factor), fattore neurotrofico ciliare; TNF(tumour necrosis factor), fattore di necrosi tumorale; IL-6(interleukin-6) interleuchina-6

E' convinzione recente che gli esercizi di resistenza e una adeguata assunzione di proteine rappresentino i capisaldi della gestione della sarcopenia (Monley JE, 2012). E' importante comunque considerare che alcuni dei cambiamenti addizionali associati all'età e alla sarcopenia influenzano la funzione muscolare anche se questi cambiamenti non si verificano all'interno delle miofibre e non è conosciuto che alterino la struttura e la funzione delle proteine basiche dei miofilamenti. Esempi di questi cambiamenti sono l'accumulo del tessuto adiposo attorno e tra le fibre muscolari e una diminuzione nei processi anabolici del sistema endocrino. Ulteriori esempi sono i cambiamenti età-correlati nel sistema nevoso come la perdita di neuroni motore, il rimodellamento delle unità motrici attraverso la ri-innervazione collaterale, e la compromissione dell'attivazione neuromuscolare manifestata come una diminuita frequenza della scarica massima delle unità motorie.

La diminuzione della massa muscolare che dà origine alla sarcopenia determina una diminuzione sia nell'ampiezza delle fibre muscolari (atrofia) che nel loro numero (ipoplasia). A tal proposito, la sarcopenia mostra una fondamentale differenza con l'atrofia da disuso che provoca solo una diminuzione nell'ampiezza, ma non nel numero, delle fibre.

I cambiamenti morfologici del muscolo scheletrico associati con la sarcopenia causano non solo una riduzione dell'area della sezione trasversale e del volume del muscolo ma anche un rimodellamento nell'architettura del muscolo. L'architettura del muscolo descrive un arrangiamento spaziale all'interno delle fibre muscolari ed è il principale determinante delle caratteristiche meccaniche del muscolo, vale a dire le relazioni Lunghezza-Forza(L-F) e Forza-Velocità (F-V).

Le attuali cause di questi cambiamenti nell'architettura del muscolo sono da ricondurre ad un rimodellamento del muscolo scheletrico che si verifica con l'autofagia. Aldilà del suo ovvio ruolo in alcune malattie muscolari è anche ipotizzabile che un leggero e cronico sbilanciamento del processo autofagico possa contribuire significativamente alla sarcopenia. Un'anomala regolazione dell'autofagia negli individui anziani potrebbe interferire con le proprietà contrattili delle miofibre e renderle meno stabili e più suscettibili ai danni indotti da contrazione, eventualmente determinando l'atrofia del muscolo (Cuervo 2008). Benchè siano pochi gli studi che hanno esaminato l'autofagia nel muscolo scheletrico di individui anziani , studi recenti hanno confermato che una sbilanciata autofagia potrebbe contribuire alla sarcopenia. Studi su muscoli di ratti hanno mostrato un declino età correlato nella degradazione autofagica e un concomitante aumento età correlato del danno ossidativo e dell'apoptosi, entrambi negativamente correlati con l'autofagia.