Atrofia e sarcopenia
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Atrofia e sarcopenia

Atrofia muscolare generalizzata, i meccanismi molecolari e cellulari dell' atrofia

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Atrofia e sarcopenia

Con il termine "Atrofia" (dal greco atrophía, a- privativa + tréphein "nutrire" = "senza nutrimento") si definisce la riduzione, in condizioni sia fisiologiche che patologiche, del volume di tessuti o di organi a seguito della diminuzione del volume delle singole cellule o della sostanza intercellulare. Il restringimento delle cellule è determinato dalla perdita di organelli, citoplasma e proteine. Le strutture situate all'interno del citoplasma cellulare, come i mitocondri e il reticolo endoplasmatico, diminuiscono di quantità, il nucleo cellulare si fa meno strutturato e compatto, i sottili filamenti che in alcuni tessuti legano tra loro le cellule adiacenti scompaiono, nella cellula si fa meno frequente e meno rapida la sintesi delle proteine e diventa più abbondante la loro distruzione chimica o meglio il loro catabolismo. Il tessuto che va incontro ad atrofia può perdere le funzioni che gli sono specifiche (per es. diminuzione della forza muscolare, di attività secretorie, di funzioni nervose). L'atrofia può essere provocata da numerose cause: digiuno o disturbi della nutrizione, diminuita secrezione di ormoni trofici da parte dell'ipofisi, disturbi dell'innervazione o della vascolarizzazione, pressione esercitata con vari mezzi sul tessuto (per es. da masse tumorali in accrescimento).

L'atrofia muscolare è una riduzione della massa muscolare per restringimento delle fibre muscolari, che ne determina una parziale o completa perdita di funzione. La principale conseguenza dell'atrofia è la debolezza muscolare (astenia). L'atrofia muscolare, può essere sia fisiologica che patologica, si verifica per vari motivi, tra i quali i principali sono:

  • ridotto utilizzo (atrofia da disuso) ad esempio immobilizzazione di un arto in seguito a frattura o inattività prolungata in soggetti costretti a letto;
  • perdita di innervazione, per lesione di un nervo periferico o di segmenti del midollo spinale;
  • insufficiente apporto di sangue (ischemia cronica);
  • invecchiamento.

Altre cause di atrofia muscolare sono di tipo neurogeno, come ad esempio la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), la Sindrome di Guillan-Barrè e le Lesioni del midollo spinale. L'atrofia è relativamente frequente nella neuropatia diabetica.

L'atrofia muscolare generalizzata costituisce una possibile complicanza o comorbidità di diverse patologie, quali i tumori maligni, l'AIDS, lo scompenso cardiaco congestizio, la Bronco Pneumopatia Cronico Ostruttiva, l'insufficienza renale cronica in stadio avanzato e le ustioni gravi; in tutti questi casi, essa può rientrare in un quadro di cachessia (condizione di grave deperimento con ipercatabolismo), generalmente associato a prognosi infausta. L'atrofia muscolare riduce la qualità di vita dei pazienti sia perché impedisce al soggetto affetto di svolgere le normali attività, come camminare, sia perché aumenta il rischio di infortuni a seguito di queste attività. Questa compromissione della qualità della vita si verifica in maniera importante nelle forme di grave atrofia muscolare su base genetica come: l'atrofia muscolare spinale (SMA) e la distrofia di Duchenne.

Durante l'atrofia muscolare, sono attivati i sistemi proteolitici e le proteine contrattile e gli organelli sono rimossi con conseguente restringimento delle fibre muscolari. L'atrofia esprime un'alterazione del normale rapporto fra sintesi (che risulta inibita) e degradazione (che risulta attivata) delle proteine (Sandri M, 2008; Sartori R, 2009) ed è un processo attivo controllato da specifiche vie di segnalazione e di programmi trascrizionali. E' stato dimostrato che il blocco delle cellule satellite, richieste per il mantenimento della massa muscolare, è sufficiente per indurre atrofia muscolare negli adulti. Inoltre, durante l'atrofia muscolare, i mionuclei sono normalmente ridotti per mantenere costante la dimensione del dominio nucleare. Quindi, benché sia stato supposto che le cellule atrofiche possano subire apoptosi e sono in corso studi per meglio chiarire la relazione tra i due processi, specie nell'atrofia muscolare cronica, le conoscenze attuali sembrano suggerire che l'inbizione del turnover cellulare non influenzerebbe la degradazione proteica e la debolezza muscolare, ma potrebbe essere importante per la sostituzione di miofibre danneggiate o mionuclei.

Un importante contributo nella comprensione dell'atrofia muscolare è stato fornito dagli studi pionieristici sui profili di espressione genica svolte indipendentemente dai gruppi di Alfred L. Goldberg e di David J. Glass (Gomes et al., 2001; Bodine et al., 2001). L'idea di confrontare l'espressione genica in diversi modelli di atrofia muscolare ha portato alla identificazione di un sottogruppo di geni che sono comunemente up-o down-regolati nell'atrofia muscolare. Dal momento che tutte le malattie utilizzate per gli esperimenti di microarray (vale a dire, il diabete, il cancro cachessia, insufficienza renale cronica, il digiuno, e la denervazione) hanno in comune l'atrofia muscolare, è stato possibile identificare i geni più comunemente coinvolti nel regolare la perdita dei componenti la massa muscolare che sono chiamati geni correlati all'atrofia o "atrogeni"(Sacheck et al., 2007). Inoltre, i due geni più indotti codificano due ubiquitin-ligasi muscolo specifiche, atrogin-1 (conosciuto anche come MAFbx) e MuRF1, che sono up-regolati in diversi modelli di atrofia muscolare e sono responsabili della aumentata degradazione proteica attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma (Bodine et al., 2001; Gomes et al., 2001).

Le ultime scoperte e i concetti emergenti relativi alle vie di controllo dell'atrofia muscolare in condizioni fisiologiche e patologiche si concentrano non solo sul sistema ubiquitina-proteasoma ma anche sul sistema autofagia-lisosoma, che sono considerati i due più importanti sistemi proteolitici cellulari che controllano il turnover proteico nel muscolo scheletrico. Il coinvolgimento di questi sistemi nella fisiopatologia muscolare, nonché delle vie di segnalazione nel controllo della loro attività, è stato svelato solo negli ultimi anni, e prove recenti indicano che questi due meccanismi, ubiquitin-proteasoma e autofagia-lisosoma, hanno un ruolo centrale nella regolazione della omeostasi muscolare.

I meccanismi molecolari e cellulari dell'atrofia

I due più importanti sistemi proteolitici cellulari che regolano il turnover delle proteine nel muscolo, giocando un ruolo di notevole importanza in tutta l'omeostasi muscolare, sono: il meccanismo ubiquitin-proteosoma e il meccanismo autofagia-lisosoma.

Il sistema uiquitin-proteosoma

Nel muscolo, rimuove le proteine sarcomeriche durante i cambiamenti dell'attività muscolare. In particolare durante la diminuzione della massa muscolare si ha: 1) un'aumentata attività dell'ubiquitina, polipeptide che funge da marcatore delle proteine da degradare via proteosoma; 2) aumentata attività ATP-dipendente del proteosoma, complesso multiproteico con il compito di degradare polipeptidi (in questo sistema quelli marcati da ubiquitina); 3) aumentata diminuzione delle proteine; 4) up-regolazione di alcuni trascritti che codificano l'ubiquitina, ovvero alcuni enzimi ubiquitin-coniuganti (E2), alcune proteine ubiquitin-ligasi (E3) e alcune subunità del proteosoma (Lecker et al, 2006).

Sistema
Figura 6. sistema ubiquitin proteasoma: Nello step 1, l' ubiquitina è attivata da un enzima attivante l'ubiquitina, E1. Nello step 2, l'ubiquitina attivata è trasferita ad un enzima che coniuga l'ubiquitina, E2. Nello step 3, l'ubiquitina è successivamente coniugata alle proteine target in un processo mediato da una ubiquitin-ligasi E3. Nello step 4, la proteina substrato poliubiquilata è degradata dal proteasoma 26S. Un singolo enzima E1 può trasferire l'ubiquitina a tutti gli E2s nella cellula, e ognuno degli E2s si associa con un set ristretto di E3s che conferisce specificità al substrato. (da Corn. BMC Biochemistry . 8, Suppl 1:S4, 2007)

E' tutt'ora sconosciuto quale specifico ubiquitin-coniugante (E2) e ubiquitin-ligasi (E3) opera nel muscolo. Tra gli E3s noti, il genoma umano ne codifica più di 650, solo alcuni sono muscolo specifici e sono up-regolati durante la perdita della massa muscolare. Dagli studi sull'espressione genica, effettuati con diversi modelli di atrofia muscolare (inclusi il diabete, la cachessia da cancro, l'insufficienza renale cronica, il digiuno e la denervazione), sono stati identificati:

  • un sottogruppo di geni up- o down-regolati ritenuti responsabili del controllo della perdita dei componenti muscolari, e per questo chiamati "atrogeni" o geni atrofia correlati;
  • due ubiquitin-ligasi muscolo specifiche, codificate dai geni più fortemente indotti, che sono atrogin -1 (conosciuta anche come MEFbx) e MuRF1 (Muscle RING-finger protein-1) (Bodine et al., 2001a; Gomes et al., 2001). Atrogin-1 promuove la degradazione di Myo-D, un fattore chiave della trascrizione muscolare, e di elF3f, un importante attivatore della sintesi delle proteine (Csibi et al., 2010; Tinignac et al., 2005).

MuRF1 interagisce e controlla l'emivita d'importanti proteine strutturali del muscolo, compresi la tropina 1 (Kedar et al., 2004), la miosina a catene pesanti (Clarke et al., 2007; Fieltz et al.; 2007), la miosina legante la Proteina C e la miosina a catene leggere (Cohen et al., 2009).

micro rna
Figura 7. Regolazione MicroRNA-mediata del rimodellamento muscolare e dell'atrofia muscolare. I MicroRNA, nel rimodellamento muscolare, possono facilitare l'espressione delle proteine, come Miosina D e miogenina. Specifici microRNA possono essere anche attivati per inibire i regolatori positivi del catabolismo delle proteine e l'atrofia muscolare, come MAFbx e MuRF1. (da Biggar K.K. and Storey K. B. J Mol Cell Biol, 2011, 3: 167-175)

Valide informazioni sul ruolo dei componenti specifici del sistema ubiquitin-proteosoma nel muscolo si sono ottenuti dalla generazione di Valide informazioni sul ruolo dei componenti specifici del sistema ubiquitin-proteosoma nel muscolo si sono ottenuti dalla generazione di animali geneticamente modificati. Topi privi di atrogin1 e MuRF1 sono risultati resistenti all'atrofia muscolare indotta da denervazione (Bodine et al., 2001a).. Topi privi di atrogin1 e MuRF1 sono risultati resistenti all'atrofia muscolare indotta da denervazione (Bodine et al., 2001a).

E' bene precisare che per la massima attivazione di questi due geni, almeno durante denervazione, è necessario il fattore di trascrizione miogenina, regolatore essenziale dello sviluppo muscolare. Probabilmente, durante l'atrofia sono attivate altre diverse E3s(ubiquitin-ligasi) che favoriscono l'eliminazione delle proteine cellulari solubili e limitano i processi anabolici, che però come già scritto non sono totalmente noti. Nello specifico recenti studi hanno identificato, come E3 coinvolte nell'atrofia, le seguenti:

  • Trim32, un E3 ubiquitinligasi cruciale per la degradazione dei filamenti fini (actina, tropomiosina e troponina), di a-actina e di desmina (Cohen et al., 2012). I topi con Trim32 eliminato, tuttavia, non sono protetti dall'atrofia, ma mostrano una compromissione nel recupero della massa muscolare dopo atrofia (Kudryashova et al., 2012 );
  • TRAF6, un E3 ubiquitinligasi che media la coniugazione delle catene poliubiquitin Lys63-legate alle loro proteine target (Paul et al., 2010). I topi knockout TRAF6 muscolo-specifici hanno una diminuita quantità di proteine poliubiquilate e quasi nessuna proteina Lys63-poliubiquilata nei muscoli "affamati" (Paul et al., 2012). I topi knockout TRAF6 sono resistenti alla perdita della massa muscolare indotta da denervazione, da cancro, da digiuno ( Kumar et al., 2012; Paul et al., 2010; Paul et al., 2012);
  • CHIP (C-terminus of Hsc70 Interacting Protein) un E3 ubiquitinligasi coinvolta nella ubiquilazione della filamina C, una proteina della linea Z (Arndt et al., 2010). L'ubiquilazione CHIP-mediata causa la degradazione della filamina C lisosoma-dipendente. CHIP ubiquila la filamina e BAG3 che sono riconosciuti e consegnati al sistema di autofagia dalla proteina di struttura p62 (Arndt et al., 2010 ). Benchè alcune delle ligasi E3 coinvolte nella ubiquilazione e nel catabolismo delle proteine muscolari siano state identificate si sa ancora poco di come le proteine ubiquilate siano riconosciute e consegnate al proteosoma. Recentemente è stato scoperto che l'atrogene ZNF216 (Zinc finger protein 216), svolge un ruolo importante nel riconoscimento e nella riconsegna al proteosoma delle proteine ubiquilate durante l'atrofia muscolare. Nei muscoli atrofici, ZNF216 è up-regolato dai fattori di trascrizione Fox0 e i topi carenti di ZNF216 sono parzialmente resistenti alla perdita muscolare durante denervazione. La mancanza di ZNF216 nel muscolo determina l'accumulazione di proteine ubiquilate (Hishiya et al., 2006).
ampiezza muscolare
Figura 8. Le vie principali che controllano l'ampiezza muscolare. La sintesi e la degradazione delle proteine sono regolate da alcuni diversi stimoli, che attivano percorsi di segnale multipli, molti dei quali convergono a intermediari comuni e/o interagiscono tra loro. Molti dei componenti mostrati qui potrebbero essere promettenti target terapeutici. Le linee tratteggiate rappresentano le vie i cui meccanismi molecolari e il cui ruolo nel muscolo scheletrico non è stato completamente definito. GR, glucocorticoid receptor (da Bonaldo P and Marco S. Disease Models & Mechanisms 2013; 6:23-39)

La ricerca relativa al sistema ubiquitin-proteosoma si è molto concentrata sul processo di ubiquilazione, poco è conosciuto sul sistema di de-ubiquilazione e del suo ruolo nell'atrofia muscolare. La classe più numerosa degli enzimi de-ubiquilanti sono le proteasi ubiquitin-specifiche (USPs) e fin'ora solo due (USP14 e USP19) sono state trovate up-regolate nei muscoli atrofici.

proteasoma
Figura 9. Il sistema ubiquitin proteasoma, nell'omeostasi muscolare: gli enzimi E1 attivano le proteine ubiquitine dopo la scissione di ATP. L'ubiquitina è quindi attivata dopo la rottura di un ATP. L'ubiquitina viene poi spostata da E1 a membri della classe dell' enzima E2. La reazione finale di ubiquilazione è catalizzata dai membri della classe enzima E3. E3 si lega a E2 e al substrato proteico, inducendo il trasferimento di ubiquitina da E2 al substrato. Una volta che il substrato è poliubiquilato, viene ancorato al proteasoma per la degradazione. Si noti che le catene poliubiquilate possono essere rimosse dagli enzimi de-ubiquilanti [ubiquitin-specific processin proteases(USPs)]. I componenti di questo sistema che contribuiscono alla perdita della massa muscolare sono raffigurate. ZNF216 è coinvolto nel riconoscimento e nella consegna al proteasoma delle proteine ubiquitinate durante atrofia muscolare. Atrogin-1 regola l'emivita del fattore di trascrizione di MyoD e dif eIF3f, che è cruciale per la sintesi delle proteine. Fbxo40 regola l'emivita di IRS1un fattore essenziale per il segnale IGF1/insulina, mentre MuRF1 regola l'emivita di alcune proteine sarcomeriche. E3 ubiquitin-ligasi sono raffigurate in verde, con frecce che puntano ai loro substrati. E' da notare che le ubiquitin-ligasi possono avere diverse localizzazioni cellulari e possono fare da spola all'interno del nucleo. IRS1, insulin receptor substrate 1; Ub, ubiquitin. (da Bonaldo P and Marco S. Disease Models& Mechanisms 2013; 6:23-39 )