Autofagia e apoptosi a confronto
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Autofagia e apoptosi a confronto

Cross talk, processi fisilogici, equilibrio tra apoptosi e autofagia.

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Autofagia e apoptosi a confronto

Autofagia ed apoptosi rappresentano processi fisiologici ben distinti all'interno della cellula. L'apoptosi è la forma di morte cellulare programmata (morte cellulare di Tipo I) meglio conosciuta. Essa si verifica attraverso l'attivazione di enzimi catabolici mediante cascate di segnale, che portano alla rapida demolizione delle strutture cellulari e degli organelli. La macroautofagia prevede che parti del citoplasma e gli organelli citoplasmatici siano sequestrati e indirizzati verso i lisosomi per la degradazione. Entrambi i processi rappresentano due modalità d'eliminazione di cellule e organelli superflui o danneggiati. L'autofagia rappresenta però anche una risposta d'adattamento delle cellule alla mancanza di nutrienti. La relazione funzionale tra apoptosi ed autofagia è complessa poiché in molte condizioni l'autofagia costituisce un processo di adattamento allo stress che protegge dalla morte cellulare; altre volte, invece, l'autofagia diventa una via alternativa di morte cellulare, detta "morte cellulare di tipo II" o "morte autofagica" (Maiuri et al., 2007). In alcune circostanze, quindi, apoptosi e autofagia possono esercitare effetti sinergici, mentre in altre situazioni l'autofagia può essere indotta solo quando l'apoptosi è soppressa (Amelio I et al., 2011; Gonzalez-Polo RA et al., 2005). In termini generali, sembra che stimoli simili possano indurre sia l'autofagia che l'apoptosi, quindi è possibile riscontrare un fenotipo misto. In alcuni setting , infatti, autofagia e apoptosi sembrano essere interconnessi ed è stata ipotizzata l'idea che esistano degli "interruttori molecolari" tra i due processi (Piacentini et al.,2003). Si è supposto che i mitocondri possano avere un ruolo centrale nell'integrazione tra apoptosi e autofagia (Elmore et al., 2001).

L'autofagia è stata anche considerata un meccanismo protettivo contro l'apoptosi. Lemasyers e collaboratori (1998) hanno osservato che, negli epatociti primari, i mitocondri depolarizzati, una caratteristica dell'apoptosi, sono rapidamente eliminati dall'autofagia. L'eliminazione dei mitocondri danneggiati previene il rilascio di sostanze pro-apoptotiche dai mitocontri, prevenendo così l'apoptosi. Alcuni studiosi asseriscono che l'apoptosi e autofagia si escludono reciprocamente e che le diverse morfologie sono attribuite, in parte, a distinti eventi biochimici e molecolari (Gozuacik e Kimchi, 2004). In alcune cellule e in determinate condizioni le caratteristiche morfologiche dell' autofagia potrebbero verificarsi prima della morte cellulare per apoptosi, il che significa che l'autofagia potrebbe rappresenta una prima fase di apoptosi.

Diversi studi sono stati condotti al fine di comprendere più in profondità il delicato equilibrio esistente tra apoptosi ed autofagia ed in grado di garantire la vitalità cellulare in condizioni sperimentali diverse, quali: assenza di nutrienti, inibizione a livello genetico (small interfering RNA contro geni Atg) o farmacologico (3-metiladenina, clorochina, bafilomicina A1) (Figura 17).

Cross talk
Figura 17. Cross talk tra Autofagia, Apoptosi e Necrosi programmata.

Da questi studi sono emerse alcune informazioni importanti: l'autofagia, in condizioni di privazione di nutrienti, può conservare l'omeostasi cellulare sopprimendo il processo di morte cellulare attraverso il recupero di metaboliti endogeni e la eliminazione di organelli danneggiati,come i mitocondri, che rilasciano proteine che inducono l'apoptosi (Boya et al., 2005). Da un punto di vista molecolare, le proteine appartenenti alla famiglia Bcl2 sono coinvolte in entrambi i processi cellulari. In generale, il tipo di stimolo iniziale risulta determinante a stabilire quale processo sarà dominante tra autofagia e apoptosi. Ad esempio, mentre condizioni di carenza di nutrienti attivano l'autofagia per recuperare ATP, così il danneggiamento del DNA o l'attivazione di recettori di morte (via estrinseca dell'apoptosi) innescano direttamente l'apoptosi precludendo qualsiasi simultanea risposta autofagica.

Recentemente sono stati chiariti, a livello molecolare, alcuni dei meccanismi coinvolti nell'attivazione di questi due processi e si sono evidenziati i segnali che legano apoptosi ed autofagia o che indirizzano la risposta cellulare in una delle due direzioni. Tuttavia si ritiene che le conoscenze attuali sulle intersezioni molecolari tra l'autofagia e l'apoptosi sono ancora largamente frammentarie ed incomplete (Maiuri et al., 2007; Ouyang L. et al., 2012).