Modulazione del dolore
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Modulazione del dolore

Comprendere la modulazione del dolore è importante perché può offrire nuove strategie per la terapia del dolore cronico

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Modulazione del dolore

Si è accennato in precedenza alla grande variabilità interindividuale e intraindividuale che caratterizza la percezione del dolore. Nello stesso individuo, uno stimolo di intensità fissa può causare più o meno dolore se viene applicato in punti diversi del corpo, in momenti della giornata diversi o in condizioni fisiologiche diverse. Questo perché uno stesso livello di attività dei nocicettori può produrre più e meno dolore.10 Comprendere la modulazione del dolore è importante perché può offrire nuove strategie per la terapia del dolore cronico, uno stato che influenza circa il 20% della popolazione adulta.11 Si esaminano ora i meccanismi che regolano le sensazioni di aumento della percezione del dolore o diminuzione della percezione del dolore.

Aumento del dolore

L'aumento di sensibilità al dolore origina da meccanismi periferici e centrali. Generalmente si crede che un esposizione regolare a stimoli dolorifici incrementa la tolleranza al dolore: il corpo si abitua a provare dolore e con il tempo un dolore che risultava essere forte, lo si percepisce come meno acuto. In realtà non è così, anzi, fisiologicamente avviene il meccanismo opposto: una grande esposizione al dolore porta in futuro a esposizioni al dolore ancora più forti. Questo avviene perché esposizioni ripetute bersagliano le sinapsi dei nocicettori con input ripetuti, incrementando la loro eccitabilità agli stimoli successivi, attraverso un processo simile all'apprendimento. In altre parole ripetendo le stimolazioni dolorifiche nel tempo, le sinapsi si consolidano e rispondono più efficientemente. Questo fenomeno è conosciuto come sensibilizzazione al dolore.
Ci sono due principali effetti della sensibilizzazione al dolore: l'iperalgesia e l'allodinia.

Iperalgesia

I nocicettori rispondono normalmente solo quando gli stimoli sono abbastanza forti da danneggiare i tessuti. Si sa però, che la pelle, le articolazioni o i muscoli che sono già stati danneggiati sono molto sensibili. L'iperalgesia è l'aumento della sensibilità al dolore per stimoli nocivi lievi. Diversi meccanismi sembrano essere coinvolti nell'iperalgesia, alcuni dei quali avvengono nei recettori periferici, altri all'interno del sistema nervoso centrale. Cause dell'iperalgesia possono essere: un danno tissutale, ai nocicettori o ai nervi periferici, disordini psicologici, abuso di oppioidi, infiammazione o malattie quali la fibromialgia o in caso di infarto. Come abbiamo già visto (Cap 1.1) molte sostanze vengono rilasciate quando la pelle è danneggiata. Alcune di queste sostanze chimiche modulano l'eccitabilità dei nocicettori rendendoli più sensibili agli stimoli termici o meccanici, causando iperalgesia. L'iperalgesia indotta dall'uso o abuso di oppioidi è ricollegabile al meccanismo della tolleranza (che è il meccanismo per il quale bisogna aumentare costantemente la dose di un farmaco per conservarne l'effetto portando al fenomeno della dipendenza). Si immagini un paziente che sta assumendo da tempo oppioidi per una condizione di dolore cronico. Ad un certo punto, non ottiene più un alleviamento del dolore nonostante l'aumento della dose di farmaco. In questo caso si parla di iperalgesia indotta dagli oppioidi e l'unico beneficio viene dalla completa sospensione del trattamento.12
L'iperalgesia può essere primaria o secondaria. Si definisce iperalgesia primaria quella forma di iperalgesia che si osserva nella regione in cui è stato applicato lo stimolo nocivo e iperalgesia secondaria quella che si può osservare in regioni cutanee diverse da quelle in cui è stato applicato lo stimolo nocivo (Fig. 1.4). All'iperalgesia primaria contribuiscono anche meccanismi centrali, che aumentano l'eccitabilità dei neuroni nel corno dorsale del midollo spinale. Anche per quanto riguarda l'iperalgesia secondaria ci sono meccanismi sia centrali che locali. La sostanza P rilasciata dopo una ferita causa la sensibilizzazione di altri nocicettori anche in zone non necessariamente limitrofe alla ferita stessa; inoltre il controllo centrale rende sensibili al dolore anche i meccanocettori Aβ.10 Questo meccanismo si basa quindi su un interazione tra le vie del tatto e del dolore.

Iperalgesia figura 1.4
Figura 1.4. Iperalgesia primaria e secondaria. Da "Fisiologia dell'uomo" 200210

Allodinia

L'allodinia è

"il dolore dovuto ad uno stimolo che normalmente non provoca dolore"2

Questo aspetto è peculiare di qualsiasi manifestazione allodinica: da quella nel dolore cutaneo da lesione tessutale dove il tatto evoca dolore a quella nel dolore centrale dove questa prerogativa è talmente esasperata che, in presenza di un apparato dolorifico avariato, non solo il tatto ma anche l'udito e la vista evocano dolore. Il termine allodinia fu introdotto per distinguere l'ipersensibilità cutanea nel dolore tessutale (iperalgesia) da quella nel dolore neuropatico (allodinia). Alla luce delle recenti precisazioni semantiche, non ci si deve più lasciare suggestionare dall'idea che l'iperalgesia riguardi il dolore tessutale e l'allodinia quello neuropatico. Quel che caratterizza l'allodinia è che il dolore è prodotto da uno stimolo che normalmente non lo evoca.13 L'allodinia può essere quindi riscontrata sia nel dolore tessutale che in quello neuropatico. Infatti, è esperienza comune che lo sfioramento della cute affetta da un banale eritema solare sia doloroso: in questo caso si ha un dolore provocato da uno stimolo (tattile) che normalmente non evoca dolore e la condizione può definirsi allodinia. Per la stessa ragione è allodinia il dolore provocato dalla medicazione di una ferita cutanea: il disinfettante applicato alla cute normalmente non evoca bruciore mentre lo stesso preparato applicato su una ferita lo evoca. Sulla stessa linea di pensiero sono espressioni allodiniche anche alcune dispercezioni sensoriali come la fotofobia e la fonofobia.

Diminuizione del dolore

Si ascoltano spesso storie di soldati, atleti e vittime delle torture che hanno subito ferite orribili, ma apparentemente non hanno sentito dolore. Forti emozioni, stress o grande determinazione possono produrre una buona soppressione delle sensazioni di dolore. A livello centrale agisce un sistema di vie inibitorie discendentiche sono implicate nella soppressione del dolore. A livello spinale la trasmissione degli impulsi nervosi dalle fibre afferenti ai neuroni di proiezione, è modulata da un meccanismo spinale di controllo all'ingresso nel corno dorsale chiamato. Questo meccanismo è stato spiegato negli anni sessanta da Ronald Melzack e Patrick Wall attraverso la teoria del cancello (Gate Control Theory).

Regolazione discendente del dolore

Diverse aree del cervello sono implicate nella soppressione del dolore (Fig. 1.5). Una è la zona dei neuroni del mesencefalo chiamata sostanza grigia periaquedottale. La stimolazione elettrica di questa regione del cervello causa analgesia profonda. La sostanza grigia periaquedottale riceve input da varie aree cerebrali e invia assoni discendenti in varie aree del bulbo, in particolare nei nuclei del Rafe. Questi neuroni bulbari, a loro volta, proiettano assoni inferiormente verso il midollo spinale, deprimendo effettivamente l'attività dei neuroni nocicettivi.7

Regolazione del dolore  figura 1.5
Figura 1.5. La regolazione discendente del dolore. Da "Neuroscienze" 2007 7

L'esistenza di potenti e selettivi meccanismi endogeni antinocicettivi dimostra l'importanza dei sistemi di controllo discendente sul flusso di informazioni afferenti. Nel caso della modulazione delle afferenze nocicettive, questi sistemi rivestono un fondamentale significato adattativo, in quanto permettono all'organismo di escludere afferenze che imporrebbero risposte potenzialmente dannose per la sopravvivenza. Si pensi ad esempio al caso di un animale ferito inseguito da un predatore. Se non esistesse questo sistema inibitorio discendente, l'animale sentirebbe molto più dolore e sarebbe impossibilitato a correre e a sopravvivere. I neurotrasmettitori di questo sistema sono: la noradrenalina, la serotonina, ed in particolar modo le endorfine.

Gli oppioidi endogeni

Negli anni settanta una clamorosa scoperta provò che gli oppiacei agiscono legandosi strettamente e specificamente con vari tipi di recettori oppiacei nel cervello (μ, δ, κ) e che il cervello stesso produce sostanze endogene simili alla morfina, ovvero peptidi relativamente piccoli, chiamati oppioidi endogeni. Di questa famiglia fanno parte le endorfine (Fig. 1.6). Le endorfine e i loro recettori sono estremamente distribuite nel sistema nervoso centrale, ma sono concentrate soprattutto in aree che elaborano o modulano informazioni nocicettive7. Piccole dosi di endorfine iniettate nella sostanza grigia periacquedottale, nei nuclei del rafe o nel corno dorsale causano analgesia. A livello cellulare, le endorfine esercitano molteplici effetti: ad esempio non permettono che il glutammato sia liberato dai terminali presinaptici e inibiscono i neuroni, iperpolarizzando le loro membrane postsinaptiche. Come si vedrà più avanti, le endorfine hanno un ruolo centrale nella modulazione del dolore durante l'esercizio fisico.

Struttura delle endorfine  figura 1.6
Figura 1.6. Struttura chimica delle endorfine. Da http://www.farmacoteca.com/farmaci/farmaci_analgesici_oppiacei.asp

La teoria del cancello

La teoria del cancello sostiene che certi neuroni nel corno dorsale del midollo spinale sono eccitati sia da assoni sensoriali di largo diametro che da assoni non mie linizzati che fanno parte della via del dolore. Il neurone di proiezione è inibito da un interneurone, il quale a sua volta è sia eccitato dall'assone Aβ sensoriale sia inibito dall'assone C dei nocicettori. (Fig. 1.7) questo vuol dire che se prevalgono i segnali dolorifici l'interneurone inibitore non si attiva e i segnali nocicettivi giungono al cervello; se prevalgono i segnali tattili, invece, si attiva l'interneurone e sopprime i segnali nocicettivi. Questa scoperta spiega perché si prova una sensazione di benessere strofinando la pelle dopo una contusione e il funzionamento della terapia elettrica per il dolore per la quale questo viene soppresso dall'accensione di elettrodi che stimolano gli assoni dei neuroni sensoriali di largo diametro.14

Teoria del cancello figura 1.7
Figura 1.7 La teoria del cancello. Da "Schemi di neuroscienze: dolore" P.P. Bataglini Università di Trieste 53