Gluconeogenesi
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Gluconeogenesi

I principi della biosintesi. La gluconeogenesi come processo di biosintesi del glucosio e la sua regolazione.

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Prima di affrontare la gluconeogenesi sarebbe opportuno indicare brevemente i principi alla base delle biosintesi.
Il primo principio dice che la via seguita dalla biosintesi di una molecola è normalmente differente dalla via che ne consente la degradazione e, pur potendo condividere molte reazioni reversibili, almeno una fra queste deve essere caratterizzante di una sola reazione.
Il secondo principio sottolinea che vie anaboliche e cataboliche corrispondenti sono controllate da enzimi regolatori diversi, in modo tale che la sintesi di una molecola inibisca la medesima degradazione e viceversa.
Il terzo principio afferma che i processi biosintetici richiedenti energia sono accoppiati alla demolizione esoergonica di ATP al fine di garantire che il processo nell'insieme risulti irreversibile.

Viene definita gluconeogenesi la produzione di glucosio partendo da precursori non saccaridici e, le reazioni che la consentono, sono comuni a tutte le forme viventi.
La gluconeogenesi avviene prevalentemente nel fegato e, in minima parte, nella corteccia renale.
La gluconeogenesi è energeticamente costosa, la reazione che consente di sintetizzare glucosio partendo dal piruvato è la seguente:

2piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 4H2O -> glucosio + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+ + 2H+

Quindi, per ogni molecola di glucosio che viene generata partendo dal piruvato, vengono utilizzati 6 legami fosforici ad alta energia. Molta di questa energia è necessaria per rendere il processo irreversibile.
La reazione consente di sintetizzare glucosio anche partendo da intermedi del ciclo dell'acido citrico (citrato, isocitrato, α-chetogluturato, succinato, fumarato e malato).
Alcuni degli atomi di carbonio degli amminoacidi sono converti (cellularmente) in piruvato o in intermedi dell'acido citrico, quando il loro scheletro carbonioso consente di sintetizzare glucosio, vengono definiti glucogenici.
Gli acidi grassi a acatena pari, nei mammiferi, producono solo Acetil-CoA per degradazione ossidativa, non entrano quindi nel ciclo della gluconeogenesi, anche perché non è possibile convertire Acetil-CoA in piruvato, poiché due atomi carboniosi di ogni unità bicarboniosa che entra nel ciclo dell'acido citrico, sono persi sottoforma di CO2.
Tuttavia l'ossidazione epatica degli acidi grassi, in seguito a lunghi digiuni, fornisce l'ATP e il NADH necessari per le richieste energetiche della gluconeogenesi.

Regolazione della gluconeogenesi e della glicolisi

È palese, oltre che conforme al secondo principio della biosintesi, che gluconeogenesi e glicolisi siano reciprocamente regolate.
La sintesi di glucosio viene attivata quando la velocità di produzione dell'acetil-CoA, supera la velocità di utilizzo provocando un accumulo nei mitocondri, questo attiva la piruvato carbossilasi che consente di convertire il piruvato in glucosio evitando che entri nel ciclo dell'acido citrico.
Un altro meccanismo di controllo lo si ha a livello dell'AMP che inibisce uno degli enzimi che regolano la gluconeogenesi (la fruttosio-1-6,bisfofsatasi). Gli enzimi che sono invece preposti alla glicolisi (fosfofruttochinasi-1) sono stimolati dall'AMP e dall'ADP, e inibiti dall'ATP e dal citrato. Quindi in presenza di energia (ATP) la glicolisi è inibita e la gluconeogenesi stimolata. In situazioni di carenza energetica (AMP, e ADP) la gluconeogenesi è contrastata e la glicolisi promossa.

A livello ormonale la regolazione dei due meccanismi (lisi e genesi) è deputata al fruttosio-2,6-bisfosfato (effettore allosterico del PFK-1, fosfofruttochinasi-1). Quando il fruttosio-2,6-bisfosfato si lega al PFK-1 aumenta l'affinità dell'enzima per il suo substrato, accelerando la glicolisi epatica. Contemporaneamente, e sempre ad opera del fruttosio-2,6-bisfosfato, viene inibita la FBPasi-1, rallentando la gluconeogenesi, per il meccanismo del controllo reciproco già più volte citato.

La concentrazione di fruttosio-2,6-bisfosfato, come detto capace di limitare la gluconeogenesi e di favorire la glicogenolisi, dipende dalla velocità con la quale viene prodotto e demolito. La produzione è promossa dalla PFK-2, la demolizione è operata dalla FBPasi-2, pertanto i livelli di fruttosio-2,6-bisfosfato sono regolati dal glucagone, ormone che regola la concentrazione di PFK-2 e FBPasi-2.