Reazioni cellulari al danno del DNA
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Reazioni cellulari al danno del DNA

I meccanismi di risposta cellulare in reazione al danno del DNA. Riparazione diretta, per escissione di basi o nucleotisi, riparazioni di rotture del doppio filamento.

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La cellula risponde ai danni del DNA con l'attivazione del checkpoint, ossia di meccanismi di sorveglianza che regolano vari aspetti del metabolismo cellulare, capace di inibire la replicazione del dna o di portare la cellula ad apoptosi.
I sistemi di riparazione inducibili sono sistemi cui la cellula ricorre in situazioni di emergenza in grado di riparare errori indotti da radiazioni UV inserendo nucleotidi in maniera casuale in sostituzione di quelli danneggiati. È lampante come, il sistema stesso, introduca numerosi errori nei siti danneggiati.
I sistemi di riparazione del DNA in seguito a DSB (rottura di entrambi i filamenti di DNA sotto l'effetto di radiazioni ionizzanti, radicali liberi e agenti chimici) avvengono mediante meccanismi ricombinativi (HR) e giunzione diretta delle estremità rotte (NHEJ).
Nei casi di sintesi di strutture anomale, queste vengono riconosciute e processate da esonucleasi in grado di degradare il filamento di DNA contenente errori. Successivamente viene sintetizzato il filamento corretto. Questo meccanismo è noto come (MMR MisMatch Repair).

Difetti di questo meccanismo di riparazione causano, nell'uomo, malattie genetiche:

  • Xeroterma Pigmentosum caratterizzato da fotodermatosi e anomalie neurologiche
  • Sindrome di Cokayne, caratterizzata da nanismo, ritardo mentale e sintomi neurologici progressivi
  • Tricotiodistrofia, caratterizzata da capelli fragili, carie dentali, anomalie scheletriche e progressivo ritardo mentale
La NER (Nucleotide Excision Repair) è un ulteriore sistema di riparazione del DNA. Ripara un'ampia varietà di lesioni originate da agenti chimici e fisici che causano la distorsione della doppia elica. È attiva nelle fasi G1 e G2.

La BER (Base Excision Repair) rappresenta il meccanismo di riparazione del dna per escissione. Ripara i danni di natura endogena, l'idrolisi delle basi azotate, la deamminazione (G, A, C), le rotture di uno dei due filamenti. Mutazioni dei geni che codificano per le proteine indispensabili a tale processo riparativo sono alla base dei fattori di rischio per l'adenocarcinoma del polmone.

Riassumendo, i meccanismi di riparazione del DNA possono agire per la correzione delle bozze operate dalla DNA polimerasi, o con meccanismi che agiscono quando la mutazione si presenta nel DNA preformato.
Questi ultimi sono classificabili in 4 categorie:

  • riparazione diretta
  • riparazione per escissione delle basi
  • riparazione per escissione dei nucleotidi
  • riparazione di rotture del doppio filamento

La riparazione diretta è catalizzata da diversi enzimi:

  • la DNA fotolisi: ripara dimeri di timina legati da un anello di ciclobutano indotto dalle radiazioni UV
  • la fotolisi dei dimeri 6-4 ripara i dimeri che nascono dal legame di due pirimidine adiacenti (non è presente nell'uomo)
  • O6-metilguanina DNA metil trasferasi: stacca un gruppo metilico in posizione 6 di una guanina e di altri gruppi alchilici

La riparazione diretta prevede la scissione dei legami anomali, formatisi fra basi diverse, o fra una base ed un gruppo chimico. Le basi alterate sono ripristinate nella forma corretta senza rimozione dalla molecola di DNA.