CERA
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CERA

CERA (metossipolietilenglicol-epoetina beta) è l'attivatore continuo del recettore dell'eritropoietina (Continuous erythropoietin receptor activator). Questa sostanza è composta da una serie di polimeri di metossipolietilenglicoli integrati alla molecola di EPO e collegati principalmente da legami ammidici. Questo composto presenta una maggiore emivita (di circa 130 ore) sia se somministrata per via endovenosa che sottocutanea. Inoltre, rispetto all'epoetina, la CERA ha differenti caratteristiche di legame al recettore, in quanto si associa più lentamente, ma con una migliore stabilità, quindi promuove maggiormente l'azione a livello cellulare. Per queste sue caratteristiche è possibile somministrarla anche solo ogni 2-4 settimane. Questa sostanza viene commercializzata anche in Italia come Mircera.

La CERA sta sostituendo l'uso di EPO sia nell'impiego cliniche che tra gli atleti, in quanto la maggiore durata d'azione ed i più marcati effetti rendono questo composto un'eritropoietina molto più efficace. Tra gli atleti trovati positivi ai test anti-doping ricordiamo il ciclista Riccò al Tour de France 2008. Ovviamente la CERA è rintracciabile per un tempo maggiore dell'EPO

Stabilizzatori del fattore 1 ipossia-inducibile (HIFs)

Gli stabilizzatori del fattore di ipossia-inducibile sono una classe di sostanze in fase di studio in grado di aumentare i livelli serici di EPO.

Il fattore d'ipossia inducibile (HIF) è una proteina che agisce da fattore di trascrizione che risponde ai cambiamenti dell'ossigeno. Questa sostanza viene mantenuta inattiva dalla normale tensione d'ossigeno. In condizioni normali HIF viene degradata da specifiche proteasi. Quando la tensione dell'ossigeno si riduce questa proteina entra nel nucleo e promuove l'espressione di determinati geni tra i quali quello dell'eritropoietina.

Gli stabilizzatori di HIF sono diverse sostanze in grado di mantenere attivo questo fattore di trascrizione incrementando così la produzione di EPO.

Queste sostanze sono riescono a mimare l'ipossia all'interno delle cellule, di conseguenza promuovono l'azione di HIF. Tra questi composti vi è il cloruro di cobalto, la dimetiloxalglicina e la deferoxamina.

Non sono del tutto noti i rischi connessi all'uso di queste sostanze è invece dimostrato che aumentano la presenza di HIF nelle cellule.

La deferoxamina ha dimostrato di stimolare eritropoiesi a dosi elevate, tuttavia in seguito al suo uso si verificano vari disturbi come la disabilità visiva, inoltre può portare alla morte, pertanto è molto pericolosa ed ha utilità limitata come agente dopante.

Il cobalto invece è un potente stimolatore dell'eritropoiesi, a causa della sua capacità di stimolare la produzione di EPO attualmente viene studiato un suo possibile impiego in tal senso. Il suo uso può dare tossicità a tiroide ed altri organi.

Le informazioni su questi composti sono ancora molto limitate ed in realtà non si è ancora in grado di valutare con certezza i reali benefici sull'eritropoiesi, tuttavia le ricerche continuano e gli atleti non perdono occasione di sperimentare nuovi prodotti già inseriti nella lista delle sostanze vietate.

Peptide-1 eritropoietina-mimetico (Emp1)

Emp1 è un peptide che non ha alcuna omologia di sequenza con l'EPO con la stessa attività. Questo peptide è stato scoperto casualmente da uno screening di librerie di peptidi. Tuttavia, il legame di Emp1 con il recettore è relativamente debole ed inoltre il peptide ha una breve emivita in vivo, pertanto sembra inadatto per l'uso clinico, però future ricerche e possibili modificazioni strutturali possono trasformare questo composto in un agente con maggiore efficacia nel promuovere l'eritropoiesi.

Hematide

Hematide è un altro peptide che mima l'azione dell'eritropoietina. Questo peptide viene accoppiato al polietileneglicole (PEG) per migliorarne la stabilità e l'emivita. Hematide non ha omologia di sequenza con l'EPO. Questo peptide già in diversi studi ha dimostrato di incrementare i livelli di emoglobina senza dare particolari effetti collaterali. Hematite è tutt'ora in fase di sperimentazione: è stato utilizzato per stimolare la produzione di globuli rossi in pazienti anemici, in pazienti affetti da neoplasie o malattie croniche renali. In uno studio su volontari sani, una sola somministrazione endovenosa ha stimolato l'eritropoiesi aumentando il livello di emoglobina per più di un mese (Stead). Negli studi di fase II in pazienti con insufficienza renale cronica, Hematide ha corretto l'anemia e mantenuto elevati livelli di emoglobina nei pazienti in emodialisi (Macdougall, Baserab). Questo composto presenta numerosi vantaggi da un punto di vista pratico e produttivo, in quanto è stabile a temperatura ambiente, presenta processi produttivi più semplici dell'EPO, è ottenibile biotecnologicamente attraverso la lavorazione di linee cellulari e tecniche di ingegneria genetica e non ha nessuna reattività crociata con gli anticorpi anti-Epo. Pertanto, finita la fase di studi, andrà sul mercato a costi decisamente inferiori all'epoetina.

Nonstante non sia ancora stata approvata come farmaco l'hematide viene già utilizzato da atleti come i ciclisti per incrementare la produzione di globuli rossi ed infatti è stato inserito nell'elenco delle sostanze vietate, tuttavia un test in grado di rilevarlo con precisione è ancora in via di sviluppo, in quanto non reagisce con gli anticorpi dell'eritropoietina e metodi di indagine specifici sono ancora in fase di lavorazione. L'hematide è pertanto particolarmente ricercato dagli sportivi.

Hematide ha un emivita di oltre 70 ore quindi è possibile somministrarla ogni 3/6 giorni

CNTO 530

Questo composto è una glicoproteina formata da due sequenze EMP1e diverse glicosilazioni. CNTO 530 ha dimostrato di legarsi selettivamente al recettore dell'eritropoietina e di mimare gli effetti dell'ormone endogeno. Questo composto è il frutto delle ricerche su EMP1. Nei topi, CNTO 530, ha dimostrato di avere farmacocinetica prolungata e di stimolare l'eritropoiesi portando ad un aumento durevole dell'emoglobina. Inoltre in uno studio su ratti ha dimostrato di favorire l'assorbimento di glucosio da parte dei muscoli determinando così un incremento delle risorse energetiche nel tessuto muscolare (Scully).

GATA inibitori

L'espressione genica dell'eritropoietina è controllata del fattore 1 ipossia-inducibile (HIF-1) che è regolato negativamente, cioè bloccato, da GATA. Così, farmaci in grado di inibire GATA potrebbero aumentare la produzione di EPO. K-11706 è un farmaco sperimentale in grado di svolgere questa funzione e di migliorare il legame di HIF-1 con il gene dell'EPO, aumentandone l'espressione.

Gonadotropine

Le gonadotropine sono ormoni glicoproteici stimolanti le gonadi (organi responsabili della produzione dei gameti, cioè delle cellule riproduttive) rappresentate nei mammiferi dalle ovaie nella femmina e dai testicoli nel maschio. Nell'uomo le gonadi oltre a produrre i gameti sono ghiandole endocrine responsabili della produzione degli ormoni sessuali.

Le gonadotropine sono una famiglia di tre ormoni: l'ormone luteinizzante (LH), l'ormone follicolo stimolante (FSH) e le gonadotropine corioniche umane (HCG).

Questi ormoni sono costituiti da due subunità di cui la prima (subunità α) è comune, mentre la seconda (subunità β) è differente ed è responsabile dell'attività specifica.

Come anticipato LH e FSH si legano a recettori ovarici e testicolari e regolano la funzione gonadica, promuovendo la produzione di ormoni sessuali e la gametogenesi. Questi ormoni sono espressi sia nell'uomo che nella donna.

L'LH stimola nell'uomo la produzione di testosterone, mentre la maturazione degli spermatozoi è determinata dalla presenza contemporanea di LH e FSH. Quest'ultimo stimola la crescita testicolare e la produzione di una proteina che trattiene gli ormoni androgeni nelle sedi della spermatogenesi per promuoverla.

Nella donna l'LH stimola la produzione ovarica di estrogeni e progesterone ed è co-regolatore del ciclo mestruale in quanto controlla l'ovulazione. Mentre l'FSH permette la maturazione del follicolo ovarico e promuove anch'esso la produzione di estrogeni.

L'HCG invece è prodotto solo dalla donna nella sua placenta nelle fasi successive alla fecondazione ed ha la funzione, durante la gravidanza, di prolungare l'azione dell' LH.

La capacità delle gonadotropine di promuovere la produzione di ormoni anabolizzanti rende queste sostanze in grado di migliorare le capacità fisiche degli atleti ed in particolare dell'uomo, in quanto nella donna la produzione di androgeni non è controllata dalle gonadi ma dalle ghiandole surrenali. Per questa ragione le gonadotropine sono vietate dal regolamento anti-doping solo negli uomini.