Mutazioni del DNA

Il DNA è suscettibile di danneggiamento ad opera di agenti chimici e fisici presenti nell’ambiente o a causa del normale metabolismo cellulare che produce intermedi reattivi dell’ossigeno (radicali liberi) in grado di attuare modificazioni ossidative ai danni del DNA.
Le mutazioni sono alterazioni del materiale genetico, distinguibili in:

• puntiformi, se alterano una sola base a causa di alterazioni spontanee (depurinazione, deamminazione), alterazioni indotte (agenti chimici e fisici), tautomeria
• cromosomiche, se alterano struttura o numero dei cromosomi

Le mutazioni possono ulteriormente essere classificate in:

• mutazioni di senso, quando vi è la sostituzione di un singolo amminoacido nella sequenza della proteina codificata
• mutazione non senso, quando vi è la sostituzione di un nucleotide che causa l’inserimento di un codone di stop e l’origine di una proteina troncata
• mutazione con slittamento del modulo di lettura, ovvero con l’introduzione di amminoacidi inappropriati nella proteina

Le aberrazioni cromosomiche rappresentano alterazioni di grandi porzioni di DNA. Possono originare da:

• inversioni, nel caso in cui la rottura del cromosoma viene saldata nell’orientamento sbagliato
• delezioni, con perdita di un tratto di DNA
• traslocazioni bilanciate, rotture che vengono saldate in cromosomi sbagliati
• inserzioni, una porzione di un cromosoma viene inserita all’interno di un altro cromosoma

I mutageni chimici agiscono in due modi differenti e, in base a questi, sono classificati in:

• analoghi delle basi, che possono prendere il posto delle basi canoniche del DNA
• mutageni che alterano basi già inserite come l’acido nitroso (in grado di deaminare l’adenina in ipoxantina, la citosina in uracile, la guanina in xantina), l’idrossilamina (che aggiunge OH in posizione 4 della citosina spingendola ad appaiarsi con l’adenina), agenti alchilanti

Nelle regioni di DNA contenti sequenze ripetute, si possono verificare mutazioni spontanee durante la replicazione del DNA.
Diverso discorso per i cancerogeni chimici, ad azione diretta ed indiretta. I primi rappresentati da composti altamente elettrofili che possono reagire con il DNA, i secondi devono essere metabolizzati prima di reagire con il DNA.
Queste sostanze agiscono da mutageni.
Calore, raggi UV, e radiazioni ionizzanti, costituiscono i mutageni di natura fisica. Il calore deamina la citosina con conseguente trascrizione CG -> TA. I raggi UV destabilizzano i legami idrogeno tra basi complementari favorendo la formazione di dimeri di pirimidine (TT, CC, CT).
Le radiazioni ionizzanti (raggi X, radiazioni alfa, beta, gamma, neutroni) deaminano le basi o provocano mutazioni cromosomiche rompendo ponti fosfodiestere su entrambe le catene.

L’alterazione di un gene riparativo codificante per una proteina indispensabile al fine delle riparazioni del DNA, causa un aumento dell’instabilità dell’intero Genoma. Con accumulo di mutazioni in molti geni e, a volte, l’insorgenza di aberrazioni cromosomiche.