Fisiologia del metabolismo dei substrati energetici
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Fisiologia del metabolismo dei substrati energetici

Come avviene il trasporto e la fosforilazione del glucosio, la glicogenolisi e l'ossidazione degli acidi grassi? Qual è l'interdipendenza tra metabolismo dei lipidi e dei glucidi? Analisi del metabolismo degli aminoacidi

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Fisiologia del metabolismo dei substrati energetici

Trasporto e fosforilazione del glucosio

L'evento iniziale nel metabolismo cellulare del glucosio, è il suo trasporto facilitato attraverso la membrana citoplasmatica. Questo passaggio è catalizzato da una famiglia di proteine di trasporto definite "trasportatori di glucosio".
Parleremo di tre tipi di glucotrasportatori:

  1. GLUT-4 - normalmente dipendenti dall'insulina
  2. GLUT-2 - regolatori della glicemia indipendenti dall'insulina
  3. GLUT-1 - forniscono un'assunzione minima basale di glucosio

GLUT-4

Nei tessuti insulino-sensibili, ovvero il tessuto muscolare scheletrico, il tessuto muscolare cardiaco e il tessuto adiposo, è presente principalmente il GLUT-4, regolato strettamente dall'insulina. Questa caratteristica definisce i GLUT-4, "insulino – dipendenti". La presenza dell'insulina aumenta il numero e la traslocazione del GLUT-4 dal citoplasma alla membrana cellulare; questa reazione è attivata dal legame dell'insulina con il recettore di membrana. Questo processo induce l'addensamento dei GLUT-4 sulla membrana stessa, favorendo lo spostamento del glucosio dal liquido interstiziale all'interno della cellula. Quando la concentrazione ematica di glucosio si stabilizza e l'insulina viene eliminata, i GLUT- 4 tornano gradualmente, per endocitosi, nelle vescicole intracellulari e nel citoplasma.

Possono manifestarsi casi in cui la concentrazione di GLUT-4 subisce un decremento, ad esempio con un'ipersecrezione di cortisolo, altri fattori invece, indipendenti dal legame insulina-recettore, possono stimolarli, come l'attività fisica.

La traslocazione dei trasportatori GLUT-4, dai siti intracellulari alla membrana cellulare, è stimolata, oltre che dall'insulina, anche dal lavoro muscolare, dall'aumento del flusso sanguigno e dalla riduzione delle scorte di glicogeno. È stato dimostrato che almeno l'80 % del glucosio, veicolato attraverso il meccanismo insulinico è destinato al muscolo scheletrico; solo il 5-10% veicola all'interno del tessuto adiposo.

GLUT-2

I GLUT-2 non sono mediati dall'insulina, partecipano però al processo di "percezione del glucosio", che modula la secrezione di insulina in risposta alle variazioni glicemiche. Sono presenti principalmente nei seguenti tessuti:

  • Fegato
  • Cellule β del pancreas (circa il 60% del pancreas)
  • Rene
  • Intestino tenue
  • I GLUT-2 hanno una bassa affinità con il glucosio, ciò significa che i recettori di questi trasportatori diventano sensibili quando i livelli glicemici sono alti. A seconda del tessuto specifico:

    • Determinano la rimozione di glucosio in eccesso dal sangue (fegato, rene)
    • Regolano il rilascio di insulina (cellule β del pancreas)

    I GLUT-2 possono operare in entrambe le direzioni; possono favorire il passaggio del glucosio dalla cellula all'esterno in caso di necessità e viceversa, possono promuovere l'assorbimento di glucosio se in eccesso. Essendo questi tessuti dipendenti dalla concentrazione di glucosio nel sangue portale, sono comunque influenzati, indirettamente, dalla presenza o assenza di insulina. In base alle concentrazioni glicemiche, si producono insulina e glucagone dalle cellule pancreatiche.

    Poiché l'omeostasi glicemica è il risultato di un equilibrio tra produzione epatica di glucosio e la sua captazione e utilizzazione da parte dei tessuti periferici, si comprende come l'insulina svolga un ruolo cruciale nel suo controllo. I GLUT-2 fanno in modo che l'ingresso del glucosio nelle cellule dei tessuti in cui sono distribuiti, sia proporzionale al valore della glicemia.

    GLUT-1

    Questi trasportatori sono distribuiti all'interno di tutti i tessuti del corpo, e sono responsabili, assieme ad altri GLUT, dell'assorbimento di glucosio insulinoindipendente. Per questo motivo sono indispensabili per il cervello e globuli rossi (tessuti glucosio-dipendenti). Anche i GLUT-1 sono quindi presenti, anche se in quantità minore, nel tessuto muscolare scheletrico, nel muscolo cardiaco e nel tessuto adiposo, dove riescono a fornire una minima parte di glucosio senza l'intervento dell'insulina. I GLUT-1 garantiscono un'assunzione basale di glucosio, necessaria per la respirazione cellulare.

    Produzione di glucosio

    I carboidrati vengono immagazzinati all'interno delle cellule, sottoforma di glicogeno, attraverso l'enzima glicogenosintetasi. L'inibizione ormonale di questo enzima avviene mediante la stimolazione del glucagone e delle catecolamine. Quando aumenta la disponibilità di glucosio postprandiale, si osserva un aumento dell'attività della glicogenosintetasi, mediato dall'insulina e dai valori elevati della glicemia. Nel fegato, l'insulina è necessaria per mantenere una normale quantità della glicogenosintetasi, mentre il glucosio aumenta la disponibilità della forma attiva di questo enzima.

    L'effetto diretto del glucosio nel promuovere l'accumulo di glicogeno nel fegato è dimostrato dal fatto che l'infusione combinata d'insulina e glucosio in grado di determinare iperinsulinemia senza iperglicemia, causa solo una minima captazione netta di glucosio. Al contrario, l'iperglicemia aumenta in modo marcato la captazione netta di glucosio nel fegato, in assenza anche di ulteriori aumenti dell'insulinemia. A differenza di quanto osservato nel fegato, nel tessuto muscolare il maggior regolatore dell'attività della glicogenosintetasi è l'insulina piuttosto che il glucosio.

    Glicogenolisi

    La demolizione del glicogeno consiste nella liberazione delle molecole di glucosio attraverso la rottura dei legami glicosidici per azione della fosforilasi. L'attivazione di questo enzima consegue a una cascata di eventi che dipendono dal legame degli ormoni glicogenolitici, come il glucagone e l'adrenalina, ai recettori di membrana (prevalentemente β-adrenergici per l'adrenalina) del fegato e all'inattivazione della glicogenosintetasi.

    Gluconeogenesi

    Si definisce col termine gluconeogenesi il processo di sintesi del glucosio a partire da substrati non glucidici, i più importanti sono:

    • Piruvato
    • Lattato
    • Glicerolo
    • Aminoacidi

    La maggior parte degli aminoacidi che compongono le proteine tissutali possono essere trasformati in glucosio. Il fegato è la sede principale della gluconeogenesi sia in condizioni fisiologiche come il digiuno e l'attività fisica sia in condizioni patologiche come il diabete. Nel digiuno prolungato la gluconeogenesi del fegato assume un ruolo importante. La regolazione della gluconeogenesi varia di momento in momento in base alla disponibilità dei substrati, all'attività degli enzimi implicati e alle influenze ormonali. Nel periodo postassorbimento (durante il digiuno notturno) e nel digiuno di breve durata, la riduzione dei livelli insulinemici stimola il catabolismo proteico e la mobilizzazione degli aminoacidi, fornendo in tal modo dei precursori per la sintesi di glucosio. Nel digiuno prolungato invece il fattore limitante la gluconeogenesi è rappresentato dalla disponibilità dei substrati.

    Sia nel digiuno sia nel diabete si verifica una mobilizzazione massiva degli acidi grassi liberi (FFA) dal tessuto adiposo e tali molecole divengono il principale substrato dei processi di ossidazione a livello epatico (per approfondimenti sulla gluconeogenesi vedi anche De Pascalis www.nonsolofitness.it/biologia-farmacologia/biochimica/gluconeogenesi.html)

    Ossidazione degli acidi grassi

    Il processo in cui gli acidi grassi vengono ossidati per produrre ATP, è denominato Beta-Ossidazione (vedi anche De Pascalis La betaossidazione degli acidi grassi). La carnitina è una molecola trasportatrice indispensabile nel processo di β ossidazione. L'insulina regola la velocità della lipolisi e la disponibilità di carnitina. Un suo aumento inibisce la lipolisi a livello del tessuto adiposo e riduce la disponibilità di carnitina e stimola la lipogenesi. L'assenza di insulina stimola la mobilizzazione degli acidi grassi liberi, aumenta la disponibilità di carnitina e deprime la lipogenesi. In presenza di una mobilizzazione incontrollata di acidi grassi liberi, la velocità con cui l'acetil- CoA (un metabolita che funziona da crocevia di molte reazioni metaboliche) viene prodotto nel corso della β ossidazione, può eccedere la possibilità di smaltimento attraverso il ciclo di Krebs.

    In queste condizioni dall'acetil-CoA in eccesso, si formano i corpi chetonici.

    I corpi chetonici sono il risultato di una ossidazione incompleta degli acidi grassi.

    Quando vengono prodotti in notevole eccesso, come si verifica nel diabete scompensato, si può riscontrare un'acidosi metabolica (chetoacidosi diabetica).

    Le modificazioni ormonali che accompagnano l'utilizzazione dei carboidrati (aumento della concentrazione di insulina e riduzione del glucagone), riducono la disponibilità di carnitina libera, necessaria per il trasporto degli acidi grassi, attraverso la membrana mitocondriale. Quando l'utilizzazione dei lipidi aumenta, come avviene nel digiuno totale e nel diabete, tale azione è generalmente accompagnata da un aumento dell'attività gluconeogenetica.

    Interdipendenza tra metabolismo dei lipidi e dei glucidi

    La convergenza del metabolismo dei lipidi e dei glucidi a livello di un intermedio comune (acetil-CoA) delinea un quadro di relazioni e regolazioni tra le vie metaboliche di questi 2 tipi di substrati.

    Quando la disponibilità di carboidrati aumenta (dopo un pasto ad esempio) e viene stimolata la utilizzazione del glucosio, si osservano effetti sulla lipolisi, chetogenesi e lipogenesi. L'aumento della captazione di glucosio, riduce la mobilizzazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo e stimola la secrezione di insulina, che a sua volta inibisce la lipasi ormono-sensibile, ovvero il principale enzima della mobilizzazione dei trigliceridi, ritenuto il principale attivatore della lipolisi a livello del tessuto adiposo. Anche la chetogenesi di conseguenza viene marcatamente inibita! Quindi la stimolazione della chetogenesi che si verifica nel diabete e nel digiuno è conseguenza dell'aumento dell'ossidazione degli acidi grassi.

    Relazioni tra il metabolismo dei lipidi e quello dei glucidi
    Relazioni tra il metabolismo dei lipidi e quello dei glucidi

    Metabolismo degli aminoacidi

    Il tessuto muscolare, ed il fegato, rappresentano le sedi principali del turnover degli aminoacidi. Nel periodo postassorbimento (dopo 12-14 ore di digiuno notturno) vi è una mobilizzazione di aminoacidi dal tessuto muscolare. L'ingestione di un pasto proteico è seguito da un elevato flusso di aminoacidi prevalentemente a catena ramificata (valina, leucina, isoleucina) in una quota pari al 60% del totale degli aminoacidi captati. Poiché essi rappresentano solamente il 20% degli aminoacidi che compongono le proteine muscolari è probabile che svolgano un ruolo metabolico e regolatore (leucina in primis) sulla sintesi proteica. La captazione muscolare degli aminoacidi ramificati è regolata dall'insulina, ed è alterata nel diabetico.

    Relazioni tra il metabolismo dei lipidi e quello dei glucidi
    Effetti dell'ingestione di proteine sulla circolazione degli aminoacidi. Nel digiuno postassorbimento vi è una liberazione di aminoacidi dal tessuto muscolare. A. Dopo l'ingestione di un pasto proteico B. Gli aminoacidi a catena ramificata contenuti nelle proteine ingerite, vengono trasportati al tessuto muscolare dove sono utilizzati in parte per la sintesi proteica e in parte ossidati. Solo una piccola parte degli altri aminoacidi raggiunge il muscolo; per la maggior parte vengono captati dal fegato dove possono essere convertiti in glucosio, ossidati o utilizzati per la sintesi proteica.