I toll like receptor: che cosa sono
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I toll like receptor: che cosa sono

Come sono stati scoperti e qual è il meccanismo di attivazione dei Toll Like Receptors

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I toll like receptor: che cosa sono

I recettori di classe Toll (TLRs) sono proteine transmembrana che interagiscono con una varietà di componenti molecolari il più delle volte derivati da microrganismi1; giocano un importante ruolo nell’individuazione e nel riconoscimento di microrganismi patogeni.

La chiave del meccanismo di segnalazione dei TLR nelle cellule che presentano l’antigene è la produzione di proteine e citochine con proprietà infiammatorie.
Il meccanismo di segnalazione dei TLR gioca un ruolo importante nella mediazione dell’infiammazione, che è implicata nello sviluppo delle diverse patologie croniche. Un accumulo di un basso grado di infiammazione cronica è comune negli individui che conducono uno stile divita sedentario; ad oggi i meccanismi alla base di questa connessione non sono ancora totalmente conosciuti. Ci sono evidenze che mostrano come iTLRs possano indurre il legame tra stile di vita sedentario, infiammazione e sviluppo di patologie.

Studi recenti hanno dimostrato come sia un esercizio aerobico acuto che un esercizio contro resistenza, ripetuto nel tempo, possano determinare una diminuzione dell’espressione dei TLRs sui monociti. Questo effetto può contribuire all’immunodepressione nel periodo post-esercizio e al conseguente aumento della suscettibilità alle infezioni negli atleti.

Comunque, nel lungo periodo, una diminuzione nell’espressione di TLR può rappresentare un effetto benefico perché questo diminuisce la capacità infiammatoria dei leucociti, alterando così gli stati di infiammazione cronica sistemica.

La scoperta e il meccanismo di attivazione

I recettori Toll furono scoperti per la prima volta nel moscerino della frutta (Drosophila melanogaster) con 11 omologhi umani, oggi identificati con il nome di Toll Like Receptors. Il laboratorio di Jules Hoffman a Strasburgo scoprì che la proteina codificata da questo gene era essenziale per il sistema immunitario della Drosophila 2. Infatti, in assenza della proteina Toll, i moscerini non erano in grado di sopravvivere ad un infezione fungina.
In maniera interessante, l’attivazione dei Toll induce la cascata NFkB, che era conosciuta per essere implicata nella difesa contro i funghi. I due ricercatori dell’Università di Yale, Ruslan Medzhitov e Charles Janeway, furono i primi a clonare un omologo di mammifero chiamato recettore Tolllike, oggi conosciuto come TLR43. Allo stesso tempo, i ligandi del TLRs rimanevano sconosciuti ma, attraverso la costruzione di un mutante costitutivamente attivo, i ricercatori si sono rivelati capaci di mostrare come il TLR fosse implicato nell’attivazione del NFkB in unamodalità simile a quella del ligando dell’interleuchina 1 con il suo recettore IL1R1.

Il fatto che TLR4 fosse un recettore per i lipopolisaccaridi (LPS), la componente attiva dell’endotossina dei batteri gram negativi, venne scoperto da Alexander Poltorak e Bruce Beutler a Dallas4. Da queste fondamentali scoperte, 11 membri della famiglia Toll sono stati identificati nell’uomo e 13 nel topo. I TLRs sono espressi in diversi tessuti5 e sono maggiormente presenti nelle cellule del sistemaimmunitario innato6. I recettori Toll di classe 2 e 4 sono stati trovati in altri diversi tipi cellulari inclusi adipociti, epatociti emiociti7.
I diversi tipi di TLRs riconoscono ligandi distinti. I lipopolisaccaridi sono i più studiati ligandi dei TLR 4.

Comunque il TLR da solo non è sufficiente per indurre una risposta ai lipopolisaccaridi (LPS) e sono richieste altre proteine del complesso diriconoscimento del LPS. La componente critica dei LPS per la stimolazione dei TLR4 è la sub-unità lipidica A, che è quasi interamente composta di acidi grassi8. Presi insieme, questi dati suggeriscono che gli acidi grassi non esterificati (NEFA) sono potenziali ligandi per i TLR e possonomediare eventi intracellulari indotti da cambiamenti nella concentrazione lipidica extracellulare.
La dimostrazione del fatto che gli acidi grassi non esterificati attivino i TLR2 nelle cellule miogeniche9 e i TLR4 nellecellule dei macrofagi corroborano questa ipotesi.

La figura riassume il presunto meccanismo di segnalazione indotto dai NEFA extracellulari in diversi tipi cellulari, inclusi muscolo scheletrico etessuto adiposo.

il meccanismo di segnalazione di Toll-Like receptor
il meccanismo di segnalazione di Toll-Like receptor (TLR) 2 e TLR4 attivato da acidi grassi non esterificati extracellulari.
AP1, proteina attivatrice 1, CD14, fattore di differenziazione 14, IKK,chinasi IkB; chinasi associata al recettore per l’interleuchina 1; MAPK, chinasi attivata dal mitogeno; MD-2, differenziazione mieloide 2; MYD88 differenziazione mieloide primaria che risponde al gene 88; NFkB, fattore nucleare kB; TAK1 fattore di crescita beta attivato dalla chinasi 1; TIRAP, dominio del recettore Toll per l’interleuchina 1 contenente proteine adattatrici;TLR1,6; Toll like receptors 1 e 6; TRAF6, recettore per il fattore di necrosi tumorale associato al fattore 6.