Il ruolo e il meccanismo d’azione dei Toll-like receptors
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Il ruolo e il meccanismo d’azione dei Toll-like receptors

Qual è il funzionamento dei Toll-like receptors ed in che modo svolgono il loro ruolo rilevazione e nel riconoscimento dei substrati patogeni?

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Il ruolo e il meccanismo d’azione dei Toll-like receptors

Nei mammiferi, la funzione dei Toll-like receptors come recettori deputati al riconoscimento di modelli molecolari associati al patogeno (PAMPs) viene svolta nei confronti di un ampio spettro di microorganismi infettivi1.
I TLRs, infatti, svolgono un ruolo centrale nella rilevazione e nel riconoscimento dei substrati patogeni, inclusi batteri gram-negativi e gram-positivi,virus a DNA e RNA, funghi e protozoi.
Gli specifici PAMPs riconosciuti dai membri della famiglia TLR sono stati ampiamente caratterizzati; tra questi, i TLR4 mediano le risposte ai batteri lipopolisaccaridi (LPS). Se i PAMPs non sono espressi da cellule dell’ospite, il riconoscimento dei PAMPs per opera dei TLR permette la discriminazione tra self e non self. Tuttavia, ci sono ligandi endogeni di TLRs che giocano un ruolo nella regolazione dell’espressione dei recettori o consentono al sistema immunitario di rispondere al danno o a segnali di pericolo.

Come illustrato in figura 1 il riconoscimento dei PAMPs per mezzo dei TLRs innesca un meccanismo di segnalazione intracellulare e provoca l’induzione di un programma di difesa dall’ospite che include la produzione di citochine antiinfiammatorie e l’induzione dell’attività antimicrobica, permettendo all’organismo di rispondere immediatamente all’invasione microbica.
Ad oggi è chiaro come i TLRs presenti sui monociti, macrofagi e cellule dendritiche contribuiscano significativamente allo sviluppo delle risposte del sistema immunitario adattativo.

L’attivazione di queste cellule che presentano l’antigene (APC) provoca l’attivazione delle risposte immunitarie innate attraverso l’induzionedi attività antimicrobica e la produzione di citochine infiammatorie incluse IL-1,IL-6,IL-8 e TNF-α.
Quindi, i TLRs attraverso il riconoscimento del patogeno e il controllo delle risposte immunitarie innate e adattative, giocano un ruolo fondamentale nelle risposte di difesa dell’organismo contro le infezioni.

Infatti l’importanza del meccanismo di segnalazione dei TLRs nel sistema immunitario dei mammiferi è evidente grazie agli studi che coinvolgono roditori con specifiche deficienze di TLRs in cui è stato esaminato il ruolo dei recettori di classe Toll e la segnalazione molecolare che ne consegue.
Inoltre, studi su organismi umani, evidenziano come l’espressione e l’attivazione di TLRs in vivo possa contribuire alle difese dell’organismo contro patogeni microbici e alla effettiva generazione di specifici anticorpi in seguito a vaccinazione.

I TLRs interagiscono anche con una varietà di ligandi umani endogeni e influenzano l’attività di un ampio range di tessuti e di processi cellulari.

riconoscimento dei PAMPs per mezzo dei TLRs
Il legame di modelli molecolari associati al patogeno e di molecole endogene che segnalano pericolo, come ad esempio proteine da shock termico (HSP) ai Toll-like receptors (TRLs) conducono all’attivazione di una cellula che presenta l’antigene (APC) e alla conseguente attivazione dei linfociti T-helper che interagiscono con essi.
Le APC interagiscono con l’antigene attraverso recettori di riconoscimento grazie alla via endocitotica e lo degradano in peptidi che sono esposti ai recettori di linfociti T nelle molecole MHC di classe 2 dopo la loro comparsa sulla membrana cellulare . Si verifica poi un interazione tra le APC e linfociti T che portano ad una attivazione cellulare. Quando i linfociti T helper CD4+ sono attivati dalle APC che provocano un segnale co-stimolatorio(citochine o molecole che legano cellule accessorie), essi si differenziano in linfociti T helper 1 e T helper 2 con una secrezione di citochine polarizzate. Le citochine prodotte dalle APC e dai linfociti T helper conducono all’infiammazione e alla proliferazione nonchè attivazione di altri componenti dell’immunità.

L’attivazione dei TLRs induce insulino-resistenza

Il legame di modelli molecolari associati al patogeno e di molecole endogene che segnalano pericolo, come ad esempio proteine da shock termico (HSP) ai Toll-like receptors (TRLs) conducono all’attivazione di una cellula che presenta l’antigene (APC) e alla conseguente attivazione dei linfociti T-helper che interagiscono con essi.
Le APC interagiscono con l’antigene attraverso recettori di riconoscimento grazie alla via endocitotica e lo degradano in peptidi che sono esposti ai recettori di linfociti T nelle molecole MHC di classe 2 dopo la loro comparsa sulla membrana cellulare. Si verifica poi un interazione tra le APC e linfociti T che portano ad una attivazione cellulare.

Quando i linfociti T helper CD4+ sono attivati dalle APC che provocano un segnale co-stimolatorio (citochine o molecole che legano cellule accessorie), essi si differenziano in linfociti T helper 1 e T helper 2 con una secrezione di citochine polarizzate. Le citochine prodottedalle APC e dai linfociti T helper conducono all’infiammazione e alla proliferazione nonchè attivazione di altri componenti dell’immunità.